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甘草多糖研發

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于教授談免疫-甘草多糖-康奇膠囊-康奇生物

  新型冠狀病毒肺炎(新冠肺炎,Corona virus disease 2019,COVID-19)是2019新型冠狀病毒(新冠病毒,Coronavirus,2019-nCoV)感染導致的肺炎。新冠肺炎屬于中醫“疫”病,病因為感受疫戾之氣,病位在肺,病機為“濕、熱、毒、瘀”,中醫采用“扶正祛邪”、“未病先防,遏阻傳變”(《黃帝內經》)、辨證(濕邪、肺熱、痰熱、脫證)論治,及時化濕,通腑泄濁,扶助機體正氣貫穿治療始終,祛除厲氣間而行之。新冠肺炎是病毒感染和機體免疫狀態博弈的結果。西醫主要采用對癥治療和防治并發癥,直接抗病毒(如磷酸氯喹和瑞德西韋)或抑制病毒(如干擾素)及康復者的血漿治療等方法。新冠肺炎尚無特效藥。西醫抗新冠病毒藥物的安全性和有效性均在考察和試驗中,治療費用非常昂貴。中醫藥治療新冠肺炎行之有效,中國多個省市用中醫藥治療新冠肺炎臨床治愈率高,治療費用相對較低。免疫調節抗病毒中藥指同時具有免疫調節間接抗病毒作用和直接抗病毒作用,也有利于降低機體炎性反應程度的中藥。

  直接抗病毒可以是直接殺滅病毒、阻止病毒侵入細胞或抑制病毒繁殖。免疫調節抗病毒中藥既可以去掉外感六淫之邪(疾病外因),也可以改善先天稟賦不足、營衛氣血失調、腑臟功能紊亂等(機體內因)。免疫調節抗病毒中藥可以是中藥中的同一種有效成份調節機體免疫力發揮間接和直接抗病毒藥理作用;也可以是中藥中的不同有效成份分別發揮免疫調節間接和直接抗病毒作用(如甘草中的甘草多糖發揮免疫調節間接抗病毒,而甘草酸具有直接抗病毒效應)。免疫調節抗病毒中藥費用較經濟,含多種有效成分可多靶點多環節作用,用量可隨證加減,可調節免疫力和/或直接抗病毒,毒副作用較小,作用平和。抗病毒西藥(瑞德西韋、磷酸氯喹、利巴韋林、阿昔洛韋等)和免疫調節西藥(胸腺肽、免疫球蛋白等)成分單一清楚,劑量準確,作用機制和靶點明確,起效快,不良反應明確,從療效、安全性、經濟性等方面的分析可見中西醫對COVID-19的藥物治療各有優劣,中西醫結合治療是未來治療新冠肺炎的較好方式。

  《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第1~6版)》[1-6],簡稱“診療方案”及各省推薦中醫藥治療方案中,甘草、廣藿香、麻黃、金銀花、黃芩、連翹、厚樸、茯苓、生姜、柴胡、板藍根、大黃、黃芪、魚腥草等均為有文獻報道的免疫調節抗病毒中藥。通過查閱中國知網、萬方、維普和Pubmed數據庫,篩選了2000—2020年內有明確抗病毒藥效實驗(如體外細胞培養實驗、抗病毒活性實驗等)和抗病毒參數或機制[如半數抑制濃度(median inhibition concentration,IC50)、半數有效濃度(median effective concentration,EC50)和治療指數(therapeutic index,TI)],同時也有免疫調節藥效實驗(如小鼠脾淋巴細胞轉化、抗體生成細胞檢測和單核-巨噬細胞功能測定實驗)和免疫調節機制(如脾細胞轉化率升高、抗體生成、巨噬細胞功能提升)報道的常用11味中藥進行分析(COVID-19治療中的引用頻次見圖1),綜述了其有效成分的性味歸經、特性與臨床應用,以期格物致知,為中醫藥更好用于臨床提供參考。

  1免疫調節抗病毒中藥的抗病毒特性

  2019-nCoV病毒通過與血管緊張素轉化酶2(ACE2)細胞受體結合,進入人體宿主細胞,主要是肺II型細胞,整合至細胞內遺傳物質上,感染宿主,病毒侵犯器官會造成破壞,分子對接篩選和預測免疫調節抗病毒中藥有效成分甘草酸可能是新冠肺炎的潛在特效治療藥物[20-22]。免疫調節抗病毒中藥含有多種抗病毒成分[23],包括苷類、黃酮類、醇類、有機酸類、生物堿類、多糖類、蒽醌類等,目前多數在細胞水平上(也有少數在小鼠等動物水平上)證實有抗病毒作用,且有的成分抗某些病毒指標優于臨床用西藥(表1)。

  苷類:Zhou等[51]研究揭示2019-nCoV與SARS冠狀病毒進入細胞的途徑均是通過ACE2細胞受體,計算機分子錨合發現甘草酸可與ACE2結合[20],可能是新冠肺炎的潛在治療藥物。甘草酸可劑量依賴性地抑制HIV復制,濃度0.075~0.6 mmol/L時,可有效抑制HIV引起的細胞空斑,IC50為0.15 mmol/L[24]。

  2免疫調節抗病毒中藥的免疫調節特性

  機體免疫狀態與病毒感染的發生、發展和預后密切相關。2019-nCoV通過與ACE2結合,進入人體宿主細胞(主要是肺II型細胞)并整合至細胞內遺傳物質上感染宿主,2019-nCoV具有快速傳變能力,中醫藥治療時可采用“汗、吐、下、和、溫、清、消、補”等方法有效阻斷遏制病情(遏阻傳變),且既要消滅病毒,又要考慮避免炎性反應引起機體臟器功能的過大損害。免疫調節抗病毒中藥既可以直接消滅病毒或提高免疫力間接消滅病毒,同時也有利于降低機體炎性反應程度,扶正保護器官功能,和中平激,對病毒在細胞內的生理周期產生干擾,具有副作用小、多靶點、多層次、經濟實惠等諸多優點。脾臟是最大的淋巴器官和重要的外周免疫器官,脾臟指數反映了機體免疫狀況。脾臟也是血緣性抗原免疫應答場所,合成并分泌干擾素等生物活性物質。T細胞對分泌過程進行調控,Treg細胞抑制T細胞及抗原呈遞細胞,降低致炎細胞因子的產生及抗體分泌,Treg細胞比例降低反映免疫功能上調。

  多糖類:天然植物多糖由10個以上單糖分子鏈接而成,是良好的免疫增強劑,可以顯著提高機體的特異性和非特異性免疫。甘草多糖可降低H22荷瘤小鼠的Treg細胞比例,提高脾淋巴細胞轉化率,從而刺激脾臟淋巴細胞增殖,提升免疫功能[25]。

  甘草多糖經臨床證實能夠刺激淋巴細胞增殖、火花,顯著提高T細胞(CD3+)及其亞群(CD4+、CD4+/CD8+)免疫功能,切提高率和提高穩定率均高于安慰局,有效促進細胞免疫和體液免疫,同時可增強巨噬細胞、中性粒細胞的吞噬活性,促進非特異性免疫功能。

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